在固态化学的广阔领域中，晶体多晶型是一个引人入胜且至关重要的方面，其在制药、农业科学、营养保健品、电池和航空工业中均展现出深远的影响。然而，多晶型研究的发展步伐相对缓慢，尤其在制药行业，这一领域的问题尤为突出。近期，纽约薛定谔公司主导的一项研究，提出了一种全新的晶体结构预测（CSP）方法，该方法不仅在准确性上取得了显著提升，同时在效率上也实现了重大突破。

该研究以「A robust crystal structure prediction method to support small molecule drug development with large scale validation and blind study」为题，于 2025 年 3 月 5 日刊登于《Nature Communications》。

多晶型现象的重要性与挑战
晶体多晶型，指的是同一化合物在不同结晶条件下形成多种晶体结构的现象。这些不同的多晶型物往往具有截然不同的物理化学性质，如溶解度、熔点、稳定性等。在制药行业中，迟发多晶型物的出现尤为棘手，它们可能在长时间储存或生产条件变化后意外形成，导致原有晶体形式的消失，从而迫使企业重新设计生产过程。因此，设计小分子药物的临床制剂时，全面的多晶型筛选和放大研究是必不可少的步骤，但这一过程往往耗时且成本高昂。

薛定谔公司的新CSP方法
薛定谔公司的新CSP方法，通过结合一种新颖的系统晶体填充搜索算法和机器学习力场（MLFF）在分层晶体能量排序中的应用，成功地在准确性和效率上实现了双重飞跃。该方法在一个包含66个分子和137种实验已知多晶型形式的大型数据集中得到了验证，结果令人瞩目。

新方法的搜索策略采用了分而治之的方法，根据空间群对称性将参数空间分解为多个子空间，然后依次搜索每个子空间。这种策略显著降低了搜索复杂度，提高了搜索效率。在能量排序阶段，该方法结合了使用经典力场（FF）的分子动力学（MD）模拟、结构优化以及使用MLFF的重新排序，最后通过长距离静电和色散相互作用以及周期密度泛函理论（DFT）计算对最终候选名单进行排名。这种多层次的能量排序方法确保了预测结果的准确性和可靠性。

图 1：计算多晶型预测方法概述。（图源：论文）

方法验证与优势
为了全面验证新方法的准确性和可靠性，研究团队编译了一套包含不同复杂度分子的数据集。该数据集按照之前的CCDC CSP盲测定义分为三层，涵盖了从简单到复杂的各种分子类型。测试结果显示，在已知实验结构匹配的候选结构中，80%的候选结构在相对能量小于1.0kcal/mol的预测中排名前10，最稳定的已知多晶型物和最低能量预测结构之间的能隙仅为约0.5kcal/mol。这表明广泛的实验筛选可能已经确定了这些分子最稳定的多晶型物。

此外，新方法在预测未知低能多晶型物方面也表现出色。通过与现有CSP方法和协议的比较，新方法在预测分子晶体多晶型物方面具有显著优势。它不仅以足够的精度预测了不同多晶型物的相对稳定性，而且大幅减少了昂贵的周期性DFT计算的数量。例如，在预测PF-998245和rotigotine的多晶型物时，新方法的CPU成本分别为22.6千小时和26.5千小时，而之前的方法则分别需要约200千小时和125千小时。

图 2：用于晶体结构预测（CSP）回顾性验证的 66 个分子的 2D 图和通用名称。（图源：论文）

应用前景与未来展望
薛定谔公司的新CSP方法已经在多个领域展现出了广泛的应用前景。例如，在拜耳作物科学开发的杀虫剂上，新方法的预测结果与实验结果高度一致，进一步验证了其可靠性和准确性。未来，团队计划扩展该方法以支持更复杂和/或多组分的系统，并计划将其与其他计算工具集成，以便能够从结构、稳定性、功能和性能方面对多晶型物进行全面分析。

总的来说，薛定谔公司的新CSP方法为多晶型预测领域带来了革命性的变化。它不仅提高了预测的准确性和效率，而且为制药、农业科学等领域的研究提供了强有力的支持。随着该方法的不断完善和拓展，相信它将在未来发挥更加重要的作用，推动相关领域的持续发展和进步。